1906年，美国发明家德·福雷斯特发明了电子三极管，奠定了现代电子学的基石。但是，在人类攻破打破电子学瓶颈后，却在医药畛域遇到了新的瓶颈。
在同年11月举办的第37届精气病学家会议上，一位名叫阿洛伊斯·阿尔茨海默的医生，向环球报告了一种全新的精气疾病。在对一例具备启动性聪慧体现的51岁女性遗体启动解剖后，他惊人的发现患者脑内普及着少量深色淀粉样斑块。四年后，这种疾病被命名为阿尔茨海默病（简称AD）。
尔后100多年的期间中，有数学者、药企在阿尔茨海默病药物研发中投入少量的期间与金钱，但是换来的却只要一个又一个的失败案例。
依据美国药物消费与研发协会颁布的钻研报告，仅2000-2017年间，环球累计在阿尔茨海默病药物上的研发投入就超越6000亿美元，失败的临床药物超越300种，失败率高达99.6%，占一切药物研发失败率首位。
攻克阿尔茨海默病，不只领有极大的财产价值，甚至曾经成为当今环球医药人迫切想要成功的幻想之一。
人们关于AD的探求，犹如盲人摸象，不时没有找到准确的方向。
认知降低，是AD的典型特色，但它同时也是人造苍老的特色之一，两者之间的最大区别在于AD会减速认知降低的速度。即使如此，但这种认知降低也是一种极为漫长的环节，很或许长达二十年期间，如此长的期间跨度形成了人类攻克AD的路途步履维艰。
虽然人类曾经与AD奋战百年，但却一直没有准确找到它的发病机制，一切依旧是个谜团。为了凑近假相，迷信家提出了多种假说来启动验证，如Aβ级联假说、Tau蛋白意外磷酸化假说、胆碱能假说。
但惋惜的是，至今为止并没有哪一种假说失掉了业界的公认，这才是为何人类在AD畛域毫无收获的实质要素。
◆Aβ级联假说
淀粉样斑块是AD的重要病理特色之一，它是由Aβ堆积构成，人造也就被以为是人类攻破AD的打破口之一。Aβ级联假说成为目前最干流的AD药物研发门路。
这种假说以为，在反常生理条件下，Aβ的生成与肃清处于一个灵活平衡的环节，但在病理状况下，Aβ生成增多或许肃清缩小，造成平衡被打破。Aβ适度堆积在脑内从而惹起了一系列的病理环节，这些病理环节反上来又使Aβ增多，构成了级联式的加大效应。
图：Aβ级联假说示用意
基于此，有迷信家提出选用性结合和消弭Aβ淀粉样蛋白聚群体的模式，以此来寻求改动AD中的神经退行性环节。
◆Tau蛋白意外磷酸化假说
AD患者的病理特色并非只要淀粉样斑块，神经元纤维缠结也是重要病理特色之一，它是由神经原纤维意外汇集而构成的，其重要成分是高度磷酸化的Tau蛋白。
当Tau蛋白出现高度磷酸化时，可以从微管中解离进去，失去对微管的稳固作用，造成物质运输受损、神经纤维退步，从而惹起AD症状。
◆胆碱能假说
胆碱能假说是最早的一种关于AD致病机理的学说。
乙酰胆碱与人的认知和记忆亲密相关，而AD患者脑内的胆碱能神经元出现重大缺失的状况，中枢胆碱能神经递质无余，从而造成定向力阻碍、记忆减退、行为和共性改动等。
目前曾经上市的AD药物，大少数依据胆碱能假说研发的，但显然它们并没有齐全处置人类在AD上的疑问。
致病要素成谜、病程停顿周期长、临床目的差异大、诊断难度大，AD新药研发堕入常年间的技术漂浮周期。
回溯药企AD研发历程，可谓一部人类药物研发失败史。
2012年，强生/辉瑞的单抗药物Bapineuzumab的III期临床实验失败；
2014年，罗氏宣告Gantenerumab的III期临床实验失败；
2016年，礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有到达重要临床终点；
2017年，默沙东宣布中止开发BACE克服剂药物Verubecestat；
2018年，强生宣布其中断了BACE克服剂剂AtabecestatII/III期临床实验……
有数药企投入巨额资金却都折戟沉沙，不能不让人生出悲观的挫败感。
在2021年之前，FDA仅同意过6种治疗AD的药物，包括：他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、卡巴拉汀（Revastigmine）、加兰他敏（Galantamine）、美金刚（Menantine）以及美金刚/多奈哌齐复方制剂。
其中，前四种都是基于胆碱能假说而开发的乙酰胆碱酶（AchE）克服剂；美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，但这些药物都只能改善患者的症状，不能减轻AD的病理变动，也不能逆转或减缓疾病进程。
同时，目前已获批的AchE克服剂都有不同水平的反作用。1993年获批的他克林，会挫伤线粒体，克服DNA分解蛋白质，诱导细胞凋亡，造成重大的不良反响，临床体现重要是肝毒性和胃肠道反响，最终无奈退市；多奈哌齐是我国经常使用最多的AD药物，其重大不良反响体现包括神经紊乱（如躁狂症、攻打性行为和暴力行为等）。
2019年，绿谷制药的甘露特钠胶囊在国际获批上市，用于治疗轻度至中度AD，改善患者的认知配置，是我国第一款治疗AD的原翻新药。其作用机制是重塑肠道菌群，克服肠道细菌氨基酸型神经炎症，从而克服AD。
但是，该药自上市以来就不时争议不时，重要不懂指向其Ⅲ期临床实验周期过短、成果评价依据不充沛、药物作用机理阐释不明、疗效曲线突变诡异等方面。因此，即使进入医保后多少钱大幅降低，开售额也远没有构想中的现实。
随着环球人口老龄化的加剧，AD患者数量继续升高，据WorldAlzheimerReport数据显示，2015年AD患者人数为4680万，估量2030年增长至7470万，到2050年时，这个数字将会到达1.3亿。
无药可治的困境让AD成为环球隐藏机会最大的药东西类，也有望成为继心血管疾病、脑血管疾病和癌症之后，环球第四大药物市场。
传统疗法迟迟不可满足AD用药需求的状况下，人类终于在2021年取得了新的打破。
2021年6月，FDA同意渤健的Aduhelm上市，这是第一款基于Aβ级联假说的药物，也是第一款治疗AD自身的药物。Aduhelm选用性识别Aβ构象表位的免疫球蛋白G1(IgG1）单克隆抗体，与患者脑组织中的Aβ堆积结合，激活免疫系统，肃清大脑中的堆积蛋白，从而影响AD发病进程。
基于临床数据，渤健向世物证实，Aduhelm可以清楚使患者的淀粉样斑块缩小，这也是它之所以能够取得FDA同意的要素。但这种淀粉斑块究竟是不是阿尔兹海默症的诱发要素，依然存在争议，而Aduhelm并未向市场证实这一点，同时Aduhelm还存在清楚的反作用，这也是它最终商业化失败的要素。
不过，Aduhelm的失败并没有让渤健丢弃AD药物研发，基于Aduhelm的失败阅历，渤健在两年之后带着另一款产品Leqembi从新回到群众视线，让人们再次看到了攻克AD的曙光。
2023年1月，FDA宣布齐全同意由卫材和渤健联结开发的AD新药仑卡奈单抗（Leqembi），用于治疗早期AD患者的上市，成为环球首个能延缓AD进程的药物。2024年1月，该药在中国获批。
III期临床钻研结果标明，与刺激剂相比，Leqembi治疗组患者CDR-SB（量化聪慧症状的各种重大水平）降低缩小了27%。在动向治疗（ITT）人群的剖析中评分差异值为-0.451（p=0.00005）。在安保性方面，Leqembi清楚降低了脑肿胀的出现率，接受Leqembi治疗的患者中仅有13%出现脑肿胀。因为其良好的安保性数据，上市后未被增加黑框正告。
Leqembi的成功获批初步验证了Aβ假说的有效性，是AD畛域药物开发的标记性事情，被以为是AD治疗的新开局。
在Leqembi上市的半年之后，礼来也成功了AD畛域的打破，披露了AD新药Donanemab的最新完整3期临床数据。与刺激剂相比，接受Donanemab治疗的受试者停顿到疾病下一阶段的危险降低了39%；52%的受试者在1年内到达了淀粉样蛋白斑块肃清的要求，72%的受试者在18个月内成功。
从临床钻研数据来看，Donanemab的疗效更优于Leqembi，礼来也就此提交了上市放开。不过，这并没有协助Donanemab顺利上市，FDA在往年3月份最终选择推延Donanemab药物的上市同意，并将组织外部专家会议探讨该药物的安保性和有效性。
Leqembi的成功，关上了AD治疗畛域新环球的大门，未然成为AD药物研发新门路。
接上去，各大药企或将沿着这一门路开局启动疗效和安保性的比拼。
除了Leqembi和Donanemab之外，在AD治疗畛域，有127种潜在药物正在启动共164项临床实验。其中，处于III期临床阶段的实验共48项，涵盖32款药物；处于II期临床阶段的实验共90项，涵盖81款药物；处于I期临床阶段的实验共26项，涵盖25款药物。
基于Aβ假说的疗法是其中资金和钻研投入最多的类型，进入临床开发的产品还有礼来的Remternetug、AnnovisBio的buntanetap、勃林格殷格翰的iclepertin、阿斯利康/CerveauTechnologies等。
图：AD在研药物停顿状况
除靶向Aβ门路外，还有其余很多研发路途也在不时取得停顿，包括在糖尿病和减肥畛域大放异彩的GLP-1药物司美格鲁肽，针对AD顺应症的开发正处于III期临床阶段。
关于AD而言，越早发现，越早治疗，就越容易延缓病程。但是，目前尚没有针对AD的早筛产品上市。
基于这一背景，不少药企选用跳过早期诊断环节，间接研发AD疫苗，宿愿经过自身免疫的模式肃清Aβ淀粉样蛋白或Tau蛋白，为治疗阿尔茨海默病开拓了另一条路途。这其中，ACImmune和强生独特研发的AD的疫苗ACI-24.060于2023年6月取得FDA授予的打破性疗法资历认定，目前正在启动II期临床实验。
AD畛域又燃起星星之火，有望扑灭AD赛道常年被克服的火焰，随着越来越多的资本入局，人类或将开局在AD赛道全力奔跑。
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本文来自微信群众号医曜（ID:yiyao-jinduan006），作者：青栎，36氪经授权颁布。
羊栖菜隶属褐藻门，圆子纲，墨角藻目，马尾藻科，马尾藻属。 为北太平洋西部特有种类，分布于韩国、日本和我国沿岸的低潮带岩礁上。 羊栖菜在自然界中属低等隐花植物，它生活在海洋中，由于生活环境的关系，所以营养成份和化学元素组成与陆生植物差别较大。 随着人类对海洋的开发和认识，对海藻的营养及药用价值研究的不断深入，羊栖菜的营养成份对人体的保健作用将越来越受人们的青睐与接受，前景看好。 羊栖菜具有较高的药疗和经济价值。 我国古代《本草纲目》就有记载：羊栖菜主治瘿瘤结气，利小便；治疗奔豚气脚气、水气浮肿、宿食不消等。 现代研究表明,羊栖菜含有丰富的羊栖菜多糖，食物纤维素、维生素、多种氨基酸、矿物质及微量元素，而且所含的脂肪、热量较低。 食用羊栖菜可防治高血压、便秘，防止肥胖、衰老、甲状腺机能障碍，对促进儿童发育，增强智力，恢复大脑疲劳，保持毛发光泽、皮肤润滑，增强人体免疫力，抑制肿瘤细胞生长，促进机体活力等都有很好的药疗作用。 值得一提的是：羊栖菜对肥胖症、糖尿病、动脉硬化症、大肠癌等称为现代肉食性文明病症有很好的预防作用。 因此，羊栖菜被推崇为保健、长寿食品，深受消费者青睐。 ---------------------------------------全世界共有一百多种灵芝，灵芝，松杉灵芝、紫芝等是人们最喜爱的几种。 我国东汉时期《神农本草经》一书把灵芝列为上药，即有效无毒的药物。 书中指出，灵芝可“益心气、益肾气”、“补肝气”、“益肺气”、“久食轻身、不老、延年”。 这说明古代医药学家早已认识了灵芝的药用价值。 通过现代科技手段，科学家分析了灵芝的主要化学成分，其中的灵芝多糖和三萜类化合物都具有不同的药效。 通过大量研究，医学工作者明了了灵芝对心血管系统、神经系统、免疫系统的作用。 灵芝所含的三萜类化合物，能够促进血液循环，防治高血脂症、冠状动脉硬化性心脏病。 临床实践证明，灵芝还可防治慢性支气管炎，可使咳、痰、炎症明显减轻，耐寒力增强，减少感冒，还可防治神经衰弱失眠症，使睡眠好转。 灵芝产品种类多，有生药材、药用灵芝制剂，还有健康食品等，消费者要慎重选用。 药用灵芝应有药政部门的批准文号，健康仪器应有卫生防疫部门的批准文号。 用灵芝防治疾病，应在医生的指导下应用。 由于灵芝有“扶正固本”的作用，久病体虚者、中老年人选用，可增进健康。 ---------------------------------------银杏的药用主要体现在医药、农药和兽药3个方面。 明代李时珍曾曰：入肺经、益脾气、定喘咳、缩小便。 清代张璐璐的《本经逢源》中载银杏有降痰、清毒、杀虫之功能，可治疗疮疥疽瘤、乳痈溃烂、牙齿虫龋、小儿腹泻、赤白带下、慢性淋浊、遗精遗尿等症。 明代江苏、四川等地曾出现了用银杏炮制的中成药，用于临床。 银杏外种皮含有大量的氢化白果酸和银杏黄酮。 外种皮水溶性成分具有较好的镇咳祛痰作用，其作用性质与环磷酰胺及地塞米松类似。 外种皮醇类中间体对22种临床常见致病真菌的抑制有效率为81%。 0.1%的氢化白果酸抑制25种种临床致病真菌的有效率为92%。 此外，外种皮提取物对苹果炭疽病等11种植物病菌的抑制率达88%-100%。 醇提取物对丝棉金尺蠖3天内防治率达100%，同时可防治叶螨、桃蚜、二化螟等害虫。 据《民间兽医本草》记载，银杏制剂可治家畜劳伤吊鼻、肺痈咳喘、肺虚咳嗽、尿淋尿血、母畜白带等症。 山东牧畜医站研制的定喘汤，治疗鸡传染性喉气管炎，治愈率达95%。 银杏叶也具有重要的药用价值。 到目前为止已知其化学成分的银杏叶提取物多达160余种。 主要有黄酮类、萜类、酚类、生物碱、聚异戊烯、奎宁酸、亚油酸、蟒草酸、抗坏血酸、a-已烯醛、白果醇、白果酮等。 中国科学院植物所等单位于60年代用银杏叶研制出舒血宁针剂，经试验对冠心病、心绞痛、脑血管疾病有一定的疗效。 目前，用银杏叶提取物配制的护肤、护发等方面的产品达50余种。 此外，利用银杏叶研制的银杏叶饮料、银杏桃果汁、银杏啤酒、银杏茶等保健品已在市场上流通，并取得了良好效果。 同时，银杏叶也可以作为农药使用。 将1kg叶加水20kg，煮沸30分钟，然后泡2-3天，取其药液喷红蜘蛛、菜青虫防虫率达90%以上，而且无残留。 临床观察证明，银杏叶有下面几种功效。 1、降低人体血液中胆固醇水平，防止动脉硬化。 对中老年人轻微活动后体力不支、心跳加快、胸口疼痛、头昏眼花等有改善用。 2、通过增加血管透性和弹性而降低血压，有较好的降压功效。 3、消除血管壁上的沉积成分，改善血液流变化，增进红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，使血流通畅，可预防和治疗脑出血和脑梗塞。 对动脉硬化引起的老年性痴呆症亦有一定疗效。 4、银杏叶制剂与降糖药合用治疗糖尿病有较好疗效，可用于糖尿病的辅助药。 5、能明显减轻经期腹痛及腰酸背痛等症状。 6、用于支气管哮喘的治疗，也有较好疗效。 7、降低脂质过氧化水平，减少雀斑，润泽肌肤，美丽容颜。 目前，市场上流通的银杏制剂有“片剂、冲剂、茶剂、口服液等剂型，片剂居多。 无论是哪神剂型，都要按规定剂量服用，超大剂量服用，偶有食欲减退、恶心等消化道反应，极个别病人出现过敏性皮疹。 因此，治疗过程中不可急于求成，随意加大剂量。 如出现血压下降太快、心绞痛加重等症状，特别是心功能不全加重时，应及时减量或改用它药。 英发现服银杏与人参可提高记忆力过去曾有研究表明，只要服用一剂银杏，人的认知能力就可能得到提高。 最近，英国研究人员又有新发现，银杏和人参具有加速人的反应能力、提高记忆力和集中精力的功效，并且只要服用一剂，即可见效。 研究人员给受试者服用这两种草药，结果表明，服用银杏最为有效的剂量是360克，仅服用400毫克的人参就可以增强人的记忆力。 研究还表明，银杏可用来治疗阿尔茨海默氏病。 这些草药的提取液可能还具有其他医疗作用，例如有助于病人从局部麻醉中恢复过来。 ---------------------------------------紫苏又名桂荏、赤苏、白苏等，为唇形科紫苏属一年生草本植物。 原产中国。 [紫苏的药用价值]紫苏以嫩叶供食用，营养丰富，除含维生素和矿物盐类较高外，还含有紫苏醛、紫苏醇、薄荷醇、丁香油酚、白苏烯酮等有机化学物质，据特异芳香，有杀菌防腐作用。 根、茎、叶、花萼、及果实均可入药，有散寒、理气、解鱼蟹毒的作用。 用紫苏业煮鱼蟹，可增加香气和美味。 还有健胃、发汗、镇咳去痰、利尿、净血、镇定作用，可治疗风寒感冒、头疼、胸闷等症。 紫苏汁液可供糕点、梅酱等食品染色之用，是天然色素原料。 嫩叶还可生食、炒食、做汤、制酱，植株可腌渍，可以出口，是一种很有发展前景的外销蔬菜。 [紫苏大叶的营养成分]紫苏大叶中促蛋白含量高达22%以上，脂肪5%,粗纤维14.4%，钙1.1%，磷0.27%，氨基酸种类齐全，既含有成人必需的8种氨基酸，又含有儿童必需的10种氨基酸。 科学家对紫苏的近百种化学成分进行了深入研究，表明紫苏籽中的à--亚麻酸是维持大脑神经系统功能所必需的因子，具有抗血栓、降低血压、减肥、降血脂的作用，预防癌变和抑制肿瘤转移的作用，提高学习记忆力和视力功能、改变过敏体质等。
近些年来,以基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程为代表的现代生物技术发展迅猛,并日益影响和改变着人们的生产和生活方式.所谓生物技术（Biotechnology）是指“用活的生物体（或生物体的物质）来改进产品、改良植物和动物,或为特殊用途而培养微生物的技术”.生物工程则是生物技术的统称,是指运用生物化学、分子生物学、微生物学、遗传学等原理与生化工程相结合,来改造或重新创造设计细胞的遗传物质、培育出新品种,以工业规模利用现有生物体系,以生物化学过程来制造工业产品.简言之,就是将活的生物体、生命体系或生命过程产业化的过程.生物工程包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、生物电子工程、生物反应器、灭菌技术以及新兴的蛋白质工程等,其中,基因工程是现代生物工程的核心.基因工程（或称遗传工程、基因重组技术）就是将不同生物的基因在体外剪切组合,并和载体（质粒、噬菌体、病毒）的DNA连接,然后转入微生物或细胞内,进行克隆,并使转入的基因在细胞或微生物内表达,产生所需要的蛋白质.有60%以上的生物技术成果集中应用于医药产业,用以开发特色新药或对传统医药进行改良,由此引起了医药产业的重大变革,生物制药也得以迅速发展.生物制药就是把生物工程技术应用到药物制造领域的过程,其中最为主要的是基因工程方法.即利用克隆技术和组织培养技术,对DNA进行切割、插入、连接和重组,从而获得生物医药制品.生物药品是以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为起始材料,采用生物学工艺或分离纯化技术制备,并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量而制成的生物活化制剂,包括菌苗、疫苗、毒素、类毒素、血清、血液制品、免疫制剂、细胞因子、抗原、单克隆抗体及基因工程产品（DNA重组产品、体外诊断试剂）等.人类已研制开发并进入临床应用阶段的生物药品,根据其用途不同可分为三大类：基因工程药物、生物疫苗和生物诊断试剂.这些产品在诊断、预防、控制乃至消灭传染病,保护人类健康中,发挥着越来越重要的作用.[1]一般新的生物产品的开发必须经过（1）实验室研究（生产工艺路线探索和质量控制标准的建立)；（2）临床前研究(药理、毒理、药效等动物实验)；（3）保健食品需经过试验产品的安全性试验；（4）而药品则需经过一期临床试验(用健康志愿者试验药品的安全性)、二期临床试验(小规模临床药效学研究)、三期临床试验(大规模临床药效学研究)等五个阶段的研究工作,才有可能被批准进行试生产.药品还必须在试生产一年后,再上报质量稳定性和进一步扩大规模的临床试验结果,才能申报正式的生产批文.
科学家发现阿尔茨海默症病因2006-2-1 12:45:17 信息来源： 科技日报 科学家发现阿尔茨海默症病因生 物 谷 网 站 最近，俄罗斯医学科学院精神健康研究中心的拉卡耶夫研究小组与加拿大多伦多大学等多家研究单位通过合作，进行了大量有关脑神经细胞变化的实验后认为：14号和1号染色体上基因的变异导致了阿尔茨海默症的遗传性。 阿尔茨海默症是老年痴呆病的基本类型。 最初症状是一些异样表现———忘记刚刚发生的事情或无法完成熟悉的日常行为，病情还会随着时间而日益加剧：患者逐渐开始出现情绪不稳定，不认识自己的家人甚至镜子中的自己。 老人从患上阿尔茨海默症到走向亡故的日子是痛苦而又无奈的，医学往往也爱莫能助。 在导致人类自然死亡的原因中，阿尔茨海默症名列第四。 医学界很久以来就十分关注阿尔茨海默症的发病原因，并进行了大量的细胞和动物实验研究。 最初，专家将注意力集中在第21号染色体上的某个基因，但发现这只是病因之一而不是全部。 因此，研究人员将研究目标又瞄向了其他基因。 经过大量比较研究，研究人员从患者和患者的健康近亲人群中分别提取了血液和脑细胞，然后再从提取物中分离出研究所需的遗传物质，结果在19号染色体上找到了引发阿尔茨海默症绝大多数症状的基因。 如果父母都有这个变种基因，那么，他们的后代患阿尔茨海默症的几率比其他人高十倍。 不过，这个基因可以在患病前甚至在胎儿期被检测出来。 生物谷网站
